НОВІ МОЖЛИВОСТІ фармакотерапії генералізованого тривожного розладу

Генералізований тривожний розлад (ГТР) – поширена в популяції форма тривожних розладів з хронічним або рекурентним перебігом, що супроводжується стабільним занепокоєнням та напруженням.

С.Г. Бурчинський, Інститут геронтології імені Д.Ф. Чеботарьова НАМН України, м. Київ

Генералізований тривожний розлад (ГТР) – поширена в популяції форма тривожних розладів з хронічним або рекурентним перебігом, що супроводжується стабільним занепокоєнням та напруженням. Крім того, це захворювання призводить до вираженої соціальної і психологічної дезадаптації та підвищеного суїцидального ризику. Поширеність ГТР становить 3-5%, а в пацієнтів соматичних стаціонарів та амбулаторій ця патологія виявляється у 6-10% випадків. Слід зазначити, що з різних форм тривожних розладів ГТР становить значну частку – від 12 до 25%, і є найпоширенішим у пацієнтів загальної медичної практики.

Згідно з наявними даними, основною клінічною ознакою ГТР є первинна тривога, що виявляється постійною напруженістю, побоюваннями, настороженістю, неадекватним занепокоєнням та заклопотаністю з різних причин. Для ГТР також характерними є скарги соматичного характеру, які надзвичайно різноманітні та включають м'язове напруження, симптоми вегетативної лабільності (тахікардія, кардіалгії, відчуття нестачі повітря, нудота, пітливість), запаморочення, головний біль та ін. У порівнянні з іншими формами тривожних розладів, при ГТР частіше виявляються виражені дезадаптаційні стани. При цьому нерідко ГТР передує розвитку депресивних розладів, будучи тісно пов'язаним з ними патогенетично та клінічно, що, ймовірно, обумовлює суттєве підвищення ризику суїцидальної поведінки.

Важливо, що патогенез тривожних розладів досить складний. За сучасними уявленнями, розвиток тривоги не є наслідком дисфункції якоїсь однієї нейромедіаторної системи, а відображає виникнення системного регуляторного дисбалансу різних нейромедіаторів на різних рівнях структурно-функціональної організації – від молекулярного до рівня цілісного мозку. Ключове місце у формуванні зазначеного дисбалансу займає ослаблення ГАМК-ергічної системи – основного регулятора гальмівних процесів у центральній нервовій системі. Саме порушення ГАМК-залежних процесів у ЦНС опосередковують подальшу дисфункцію серотонін-, катехоламін-, пептидергічних та інших нейромедіаторних систем, які набувають вже надалі, при подальшому розвитку та прогресуванні тривожних розладів, ролі самостійних патогенетичних механізмів.

У результаті вирішальним чинником формування клінічної картини ГТР є системний нейромедіаторний дисбаланс як між різними збуджуючими (норадреналін, глутамат, низка нейропептидів) і гальмівними (ГАМК, аденозин) нейромедіаторними системами, так і між регіонами ЦНС – корою і підкорковими структурами. Саме тому найефективнішими інструментами фармакотерапії ГТР мають бути лікарські засоби, які впливають на певні універсальні механізми, що регулюють взаємозв'язок окремих нейромедіаторів та їхні фізіологічні ефекти.

Незважаючи на давній розвиток психофармакотерапії тривожних розладів та, зокрема, ГТР, результати клінічного застосування різних психотропних засобів найчастіше залишаються незадовільними.

Донедавна золотим стандартом лікування тривожних станів залишалися транквілізатори бензодіазепінового ряду. Слід зазначити, що механізм їхньої дії вивчений добре. Він пов'язаний із модулюючим впливом ГАМКА/бензодіазепінового рецепторного комплексу на активність іонних хлорних каналів, що супроводжується активацією ГАМК-ергічної передачі. Однак, у міру накопичення клінічного досвіду застосування «класичних» бензодіазепінів (хлордіазепоксид, діазепам, оксазепам, лоразепам, феназепам та ін.), все більша увага стала приділятися їхнім побічним ефектам. Вони нерідко перекривають переваги цих препаратів, призводячи до розвитку серйозних ускладнень і, зрештою, до скасування лікування.

Серед основних недоліків застосування бензодіазепінів слід зазначити:

• психомоторну загальмованість, млявість, сонливість;
• міорелаксацію, фізичну слабкість;
• когнітивні порушення;
• порушення координації, запаморочення;
• депресію;
• толерантність та залежність (після 1-2 місяців прийому);
• синдром відміни;
• тератогенну дію;
• високий потенціал міжмедикаментозної взаємодії;
• складнощі у виписуванні.

У зв'язку з вищезазначеним, одним зі шляхів розвитку фармакології анксіолітиків стало створення бензодіазепінів з коротким періодом напіввиведення (алпразолам, мідазолам, гідазепам), що дозволило зменшити прояви зазначених побічних реакцій, проте не усунути їх. Нарешті, включення переважної більшості представників бензодіазепінів до списку психотропних засобів з відповідними жорсткими вимогами до їхнього виписування загалом суттєво обмежує їхню доступність.

Останнім часом значну популярність у лікуванні ГТР завоювали антидепресанти за рахунок своєї ширшої дії на нейромедіаторні системи, залучені до патогенезу ГТР (адрено-, серотонін-, дофамінергічні). У той же час, трициклічні антидепресанти (ТЦА), які часто виписуються з цією метою у вітчизняній практиці, не можуть розглядатися як препарати вибору в лікуванні ГТР через низку причин, які зазначені далі.

1. Недостатня вибірковість фармакологічної дії та вузькість терапевтичного індексу (інтервалу між мінімальною терапевтичною та мінімальною токсичною дозами), що обумовлює значну кількість побічних ефектів, у тому числі серйозних: холінолітичних, кардіотоксичних, гематологічних, психотичних, судомного синдрому, збільшення маси тіла, алергічних реакцій та ін.
2. Негативний вплив на когнітивні функції, погіршення яких часто спостерігається при тривожних розладах.
3. Необхідність титрування дози (нерідко складне).
4. Великий потенціал міжмедикаментозних взаємодій (відповідно, зростання ризику розвитку побічних реакцій та непрогнозованих результатів лікування).
5. Наявність значних вікових зрушень у фармакодинаміці та фармакокінетиці (небажано застосовувати у пацієнтів похилого та старечого віку).
6. Складнощі в організації амбулаторного лікування та досягненні комплайєнсу.
7. Наявність значної популяції рефрактерних пацієнтів.

Таким чином, незважаючи на вираженість анксіолітичної дії в низці випадків, згідно з сучасними уявленнями, ТЦА слід виключити з терапії хворих на тривожні розлади.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) на сьогоднішній день, як і раніше, є дуже популярними в лікуванні ГТР. Цьому сприяла висока ефективність даних лікарських засобів (у багатьох випадках рівноцінна препаратам ТЦА) у поєднанні зі сприятливими безпековими характеристиками.

У той же час, препарати СІЗЗС при всій своїй клінічній цінності не можуть розглядатися як універсальний засіб терапії ГТР внаслідок таких основних причин:

• наявність певної популяції пацієнтів, рефрактерних до терапії препаратами (з погляду анксіолітичного ефекту);
• прояв у деяких хворих таких небажаних ефектів як седація, порушення сексуальної функції, а в низці випадків – виражена холінолітична дія;
• досить висока вартість препаратів нового покоління.

Важливо також наголосити на тому, що згадану проблему повністю не вирішило і створення антидепресантів нового покоління – інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (ІЗЗСН). З точки зору ефективності, при лікуванні ГТР дія даних препаратів дійсно в певних ситуаціях перевищує дію і ТЦА, і СІЗЗС. Однак, за критерієм безпечності та переносимості, препарати ІЗЗСН, які призводять до розвитку побічних реакцій, пов'язаних з гіперактивацією серотонінової системи (головний біль, запаморочення, порушення сну, тремор, тривожність, диспепсія, сексуальні розлади, а при передозуванні – серотоніновий синдром) та адренергічних ефектів (артеріальна гіпертензія, запори та ін.), поступаються навіть препаратам СІЗЗС. Саме тому застосування цих засобів не можна вважати оптимальним вибором у багатьох категорій пацієнтів із тривожними розладами (з кардіологічними, психосоматичними захворюваннями, порушеннями мозкового кровообігу, у осіб похилого віку тощо).

У зв'язку з цим, останнім часом інтереси нейрофармакологів та клініцистів спрямовані на пошуки альтернативних можливостей фармакотерапії ГТР серед інших препаратів. Так, важливими кроками стали розробка та впровадження у клінічну практику принципово нового лікарського засобу для лікування тривожних розладів – прегабаліну.

Прегабалін – препарат із групи антиконвульсантів, спочатку запропонований для лікування епілепсії. Однак надалі з'ясувалося, що найбільші клінічні перспективи пов'язані з його застосуванням як інструмента фармакотерапії ГТР, а також різних больових синдромів.

За своєю хімічною структурою прегабалін є структурним аналогом ГАМК, проте не виявляє характерної для подібних засобів здатності зв'язуватися із ГАМК-рецепторами усіх типів, впливати на метаболізм або зворотне захоплення ГАМК. Водночас прегабалін має унікальний механізм дії з точки зору інтегративного впливу на нейромедіаторний дисбаланс при ГТР. Даний препарат зв'язується з α2-σ-рецепторами потенціалзалежних кальцієвих каналів N-типу в умовах вираженої деполяризації нейрона. Як наслідок, відбувається блокада транспорту іонів Са2+ всередину патологічно збуджених нейронів (але не при фізіологічній деполяризації), що призводить до гальмування викиду основних збуджуючих медіаторів – глутамату, субстанції Р та норадреналіну, тобто основних медіаторів, які беруть участь у патогенезі тривожних розладів. Даний вплив проявляється на рівні кори, а також нижчих структур мозку (мигдалина, гіпокамп, гіпоталамус, мозочок). Таким чином, на відміну від локального впливу на окремі ланки нейромедіаторного дисбалансу при ГТР – ГАМК (бензодіазепіни) або серотонін (буспірон), прегабалін діє за принципом "ключ в замку". Тобто препарат впливає на універсальний механізм формування тривожної симптоматики – гіперактивацію мембранних Са2+-каналів, і тим самим сприяє комплексній корекції нейромедіаторного дисбалансу, що виникає, за рахунок зниження активності згаданих основних «медіаторів» тривоги. Отже, з фармакологічної точки зору, прегабалін не має аналогів серед інших засобів для лікування тривожних розладів.

Крім того, прегабалін характеризується сприятливими фармакокінетичними параметрами – лінійною кінетикою, швидким досягненням максимальних концентрацій у крові (в межах 1-ї години) та практичною відсутністю активних метаболітів (підвищення прогнозованості лікування).

У клінічній практиці ефективність прегабаліну в лікуванні ГТР була підтверджена в низці рандомізованих контрольованих плацебодосліджень (Pande et al., 2003; Pohl et al., 2005; Rickels et al., 2005; Montgomery et al., 2006). Тривалість терапії становила 4-6 тижнів. Крім цього, доведено наявність у прегабаліну протирецидивного ефекту при лікуванні на строк до 26 тижнів (Fetner et al., 2008). Важливо підкреслити, що ефективна доза прегабаліну може коливатися в широкому діапазоні – від 150 до 600 мг на добу, що дозволяє максимально індивідуалізувати лікування.

На додаток, цікаво відзначити, що прегабалін ефективно усуває як психічні, так і соматичні симптоми тривоги, і навіть порушення сну при ГТР. Наявність вегетостабілізуючого впливу також вигідно відрізняє його від інших медикаментів, насамперед, бензодіазепінів. Нарешті, виключно цінним у клінічному плані слід назвати максимально ранній початок прояву анксіолітичної активності прегабаліну – вже на першому тижні терапії, що сприяє максимальному досягненню комплайєнсу та суб'єктивно вкрай важливо для пацієнтів (Montgomery et al., 2006, Feltner et al., 2008). У той же час, при лікуванні антидепресантами терапевтичний ефект при ГТР настає лише до кінця 2-го – початку 3-го тижня лікування, в той час як на 1-му тижні можливе різке загострення тривожної симптоматики, що дуже важко переноситься пацієнтами (Nutt, 2005).

Ще однією цінною клінічною характеристикою прегабаліну є можливість його застосування не тільки в монотерапії, але і як засіб, що посилює анксіолітичні ефекти препаратів СІЗЗС та ІЗЗСН, або з метою подолання резистентності до них (Weaver et al., 2008, Rickels et al., 2012).

Лікування прегабаліном характеризується досить сприятливими характеристиками безпеки. Найчастішими побічними ефектами, зазначеними при його застосуванні, були сонливість і запаморочення, досить рідкісними (менше 4%) – незначне підвищення ваги, емоційна лабільність, диспепсичні розлади та астенія. У нещодавно проведеному масштабному дослідженні, присвяченому оцінці тривалої (1 рік) терапії прегабаліном (150-600 мг на добу), було підтверджено високий рівень безпечності препарату, відсутність серйозних побічних ефектів, змін лабораторних показників, ЕКГ та ін. (Montgomery et al., 2013). Таким чином, це дозволяє стверджувати, що терапія прегабаліном добре переноситься пацієнтами.

Важливо відзначити, що результати фармакотерапії прегабаліном, отримані Всесвітньою федерацією товариств біологічної психіатрії (WFSBP, 2008), дозволили включити його до рекомендацій при лікуванні ГТР як препарат першого вибору (Bandelow et al., 2008).

Підсумовуючи, серед переваг прегабаліну в лікуванні ГТР можна перерахувати такі:

• унікальний механізм дії, що забезпечує вплив на фундаментальні засади патогенезу ГТР;
• висока ефективність усунення психічних і соматичних проявів тривоги, і навіть порушень сну при ГТР;
• максимально ранній початок проявів анксіолітичного ефекту;
• можливість застосування гнучкого режиму дозування з метою індивідуалізації фармакотерапії;
• сприятливі характеристики безпеки та хороша переносимість.

У зв'язку з вищевикладеним, на особливу увагу заслуговує поява на фармацевтичному ринку України препарату Неогабін виробництва ТОВ «Фарма Старт» у вигляді капсул, що містять 75 мг (Неогабін 75) або 150 мг (Неогабін 150) прегабаліну. Слід наголосити, що Неогабін є першим вітчизняним і найдоступнішим препаратом прегабаліну в Україні. Це відкриває широкі перспективи його застосування у нашій сучасній клінічній практиці. Неогабін виробляється відповідно до європейських критеріїв якості, що дозволяє забезпечити максимальну індивідуалізацію схем лікування.

Отже, можна дійти висновку, що ГТР – одна із найпроблемніших у фармакотерапевтичному плані форм тривожних розладів та водночас є найбільш соціально значимою. Саме тому додавання прегабаліну (препарату Неогабін) до схем лікування ГТР у нашій країні можна оцінювати як важливий крок у вирішенні однієї з провідних медичних проблем сучасності.

Список літератури знаходиться у редакції.

НЕЙРОNEWS практика